Diesmal scheint New York City endgültig dem Untergang geweiht. Eine Schar riesiger Monster-Spinnen fällt über die Millionenstadt her. Das schreit geradezu nach den Geisterjägern, doch die gehen einem anderen Auftrag im Ausland nach und sind unerreichbar. Nun ist es an Janine, ein improvisiertes Team zu formieren!

In einer russischen Schönheitsklinik geht es nicht mit rechten Dingen zu. Patienten verschwinden spurlos, und unter den Ärzten geht das Gerücht von einem schwarzen Schatten umher, der in den dunklen Gängen lauert. Die Geisterjäger recherchieren und entdecken schon bald Spuren eines mythischen Vampirgrafen.

Nacht für Nacht zieht ein scheusslicher Werwolf durch die Straßen von Brooklyn und hinterlässt Spuren der Verwüstung. Sehr zum Ärger von Peter Venkman, der seine kostbare Zeit lieber mit einem Haufen Studentinnen verbringen würde, treten die Geisterjäger wieder und wieder gegen das Monstrum an. Erfolglos! Langsam keimt in Egon ein unheimlicher Verdacht…